正当拜占庭在阿拉伯人的进攻面前节节败退、惶惶不可终日之际，波斯的萨珊王朝也遭到阿拉伯人东路军的沉重打击，国运岌岌可危。
早在艾卜·伯克尔时期，哈立德和舍伊班族族长穆桑纳·伊本·哈里赛的联军，就已占领幼发拉底河畔的希拉王国，拔除了波斯西部边境的屏障。634年11月，波斯趁哈立德增援叙利亚之机，在希拉的幼发拉底河桥头全歼阿拉伯军。635年10月至1 1月，穆桑纳反攻获胜。欧麦尔认识到，尽管萨珊王朝囝势衰微，但它仍然拥有一支庞大而战斗力又强的军队。不摧毁萨珊王朝，消灭这支军队，不但希拉难以保全，而且后患无穷。因此，欧麦尔选派赛耳德·伊本·艾比·瓦噶斯为总司令，率军6000人，出征伊拉克。637年5月31日，赛耳德和波斯首相鲁斯塔木在希拉附近的噶底西叶激战。是日，天气酷热，狂风大作，尘埃蔽日，这对来自沙漠中的阿拉伯人非常有利。结果波斯军大败，鲁斯塔木战死。赛耳德乘胜向北追击，637年6月占领萨珊王朝首都泰西封；之后，阿拉伯人连连取胜，以破竹之势长驱东向；640年，陷胡泽斯坦；641年，克摩苏尔；642年，进行尼哈温德会战，波斯军惨败，伤亡10万人以上。会战刚一开始的时候，阿拉伯军队即占领了胡尔万东北的卡尔马新，因此也就控制了进入这个山国的几条隘口。在尼哈温德，阿拉伯军队与敌军发生接触。波斯军队的人数较多，战争一连持续了几天，有一个时期双方打得胜负难分。阿拉伯军队统帅努尔曼本人战死，其后继人胡德赫法·亚曼则取得了最后胜利。波斯国王叶兹德吉尔德三世（即《唐书·西域传》所记之伊嗣埃）逃往中亚。651年，被木鹿（今中亚土库曼境内的马里）附近的一个磨坊主杀死，萨珊王朝灭亡，整个伊朗全部并人阿拉伯哈里发的版图。在同波斯人作战的同时，阿拉伯人也在644-645年逼近了印度边境，于650年夺取了伊斯塔赫尔城。651年到达阿姆河。亚美尼亚和格鲁吉亚的一部分，相继于7世纪50年代归顺哈里发国家。